德约科维奇在2024年美网男单首轮对阵阿根廷选手马里亚诺·纳沃内的比赛中，第三盘时出现身体不适，在场边呕吐。最终他以7-6(5)、5-7、4-6、6-2、6-1遭逆转，惨遭一轮游。这是德约自2005年澳网后，时隔20年再次在大满贯首轮出局，也是他职业生涯第二次大满贯一轮游。整场比赛耗时4小时28分钟，德约在第三盘开始明显感到身体不适，多次弯腰干呕，并在局间休息时蹲在场边呕吐，随后申请医疗暂停。尽管他坚持打完比赛，但最后两盘仅拿3局，体能和状态全面崩盘。

比赛过程中，德约科维奇在第一盘以7-6(5)先下一城，占据主动，但已消耗大量体能。第二盘纳沃内以5-7扳回一盘，德约的身体状况开始下滑，正手失误增多。第三盘前半段，德约在场边呕吐并申请医疗暂停，最终以4-6丢掉此盘，大比分1-2落后，体能濒临极限。第四盘德约一度被破发，最终以2-6告负，被动局面加深，移动明显迟缓。第五盘德约以1-6速败，结束了比赛。

赛后德约在接受塞尔维亚媒体专访时表示，呕吐并非偶然，而是长期健康问题的集中爆发。“场地条件不是问题所在。问题出在我的健康上。我已经和这个问题斗争了很多年了。它给我带来了很多麻烦，尤其是在潮湿炎热的环境下。”美网首轮当天，纽约气温约28°C，湿度高达80%，这种环境加剧了他的身体反应。此外，他还提到紧张和比赛带来的压力让情况变得更糟。外界普遍猜测这与德约长期存在的呼吸系统或消化系统敏感有关，但具体病名尚未公布。

德约科维奇上一次在大满贯首轮出局还要追溯到2005年澳网，当时18岁的他输给了马拉特·萨芬。此后20年间，他参加了65项大满贯赛事，全部通过首轮，并拿下24座冠军。此次美网一轮游暴露了岁月的痕迹：年近38岁的德约在五盘三胜制的长盘比赛中，身体恢复能力已大不如前。他在2023年澳网后曾哽咽表示：“过去一两年身体出现很大状况，现在自己也不知道还能打几场。”