图源：豆包

一个药品委托生产中不合格的检查结果，要经过多少道操作，才能在最终呈现给持有人的报告中变成“合格”？

在日本笠野兴产株式会社（以下简称：笠野兴产），答案至少有三种：

部分稳定性监测项目根本没有开展检验，工作人员直接填写标准范围内的数值；

发生OOS（超出质量标准的检验结果）后不调查原始结果，而是另取该批次的留存参考品复测，只报告复测得到的合格结果；

生产记录中的粘度不符合标准，则由制造管理者直接填入一个合格数值。

原本应该暴露风险的数据，就这样被逐级处理，最终变成一份看似正常的报告。

近日，日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）官网公开了一份由和歌山县实施检查形成的《GMP调查不合格联络书》。检查于今年2月16日至18日及2月25日进行，笠野兴产最终被判定为GMP不合格。

事实上，自2025年9月起，PMDA开始集中公开各地方政府出具的GMP调查不合格联络书，目的之一正是共享重大质量风险，帮助药品上市许可持有人及时评估相关产品所受影响，笠野兴产的质控黑洞也随之被挂网曝光。

监管部门列出了笠野兴产的三项严重缺陷，几乎是这家公司药品质量体系的全链条失守：检验没有真实开展，OOS被人为掩盖，偏差未经评估，批记录遭到篡改，QA（质量管理部门）被排除在关键信息之外，放行人员看到异常仍然决定放行，而部分高管早在2021年8月甚至更早以前就已经知晓相关问题，却没有采取必要措施。

当生产、检验、偏差、放行和管理监督同时失效，造假就不仅是某个环节、某个员工的不规范操作行为，而是一家药品生产企业对质量安全的漠视与不作为。

制造管理者“一手遮天”，质控层层失守

在PMDA披露的笠野兴产违规行为中，最关键的人物是制造管理者。

按照日本法规，日本GMP制度中的“制造管理者”，是生产场所法定管理岗位，这一岗位承担制造场所药品生产与质量相关工作的统筹职责，本应推动生产活动、批准事项和质量体系协调运行，相当于中国药企中的生产与质量的一把手。但在笠野兴产，这一岗位不仅没有成为质量体系的守门人，反而成为绕过质量管理体系的重要人物。

稳定性监测中，部分项目明明已经被列为检验对象，却在制造管理者的指示下不再实际检测。随后，笠野兴产制作了检验已经完成的虚假报告，填写合格数值，并将结果报告给委托方或药品制贩企业。

当检验出现OOS时，正常程序应当包括：实验室调查、生产过程调查、对相关批次及其他批次的影响评估，并在具有充分科学依据的前提下决定是否可以否定初始结果。但笠野兴产没有调查原始异常的原因，而是使用各批次的留存参考品重新检验。如果参考品结果合格，就把这一结果作为该批产品的最终结果。

更值得注意的是，企业向制贩方报告时，没有说明所谓“合格结果”来自参考品复测，也没有披露最初出现过OOS。对于委托方而言，那些可能影响产品质量的异常数据，无人知晓，就此消失。

类似操作还发生在生产现场。药品A的生产记录显示，产品粘度不符合批准标准，但相关人员没有对偏差影响进行充分评估，也没有将生产记录复核结果以书面形式报告给QA。放行人员虽然看到了记录中的不合格结果，仍然作出可以出货的决定。在另一个批次中，制造管理者则直接在记录中填写标准范围内的数据，制作虚假的生产记录。

按照企业SOP，检验记录原本应该由检验负责人审核，实际上却由检验人员直接交给制造管理者。QA看不到真实的原始信息，检验负责人被跳过，放行人员又未能坚持独立判断。最终变成了药品的质量由这家公司的制造管理者一手遮天。

笠野兴产曾将问题归因于制造管理者同时兼任质量管理负责人和偏差管理负责人。然而，监管部门没有接受这一解释，因为在企业解除相关兼任后，不当行为仍在继续。

在和歌山县相关部门对笠野兴产检查后，其在整改材料中还承认，检验部门缺少熟悉相关检验、能够开展科学评估的人员，相关人员也担心虚假报告暴露后受到追责。换句话说，一人兼任多职、专业能力不足、资源配置失衡、信息上报受阻都是这家公司连续数年造假的诱因。

在发出缺陷通知书后，笠野兴产提出更换制造管理者和QA负责人，增加检验负责人等整改措施，但却对如何建立独立举报机制、如何保护报告异常的员工以及有针对性的防止再次出现类似事件的措施。因此，在缺陷通知书交付后的15个工作日内，监管部门依然无法确认企业已经完成妥当整改，最终作出GMP不合格判定。

这已经不是日本制药业第一次出现类似的质量黑洞事件。

近年来，小林化工、日医工、长生堂制药、共和药品等药企先后被曝光未经批准变更生产方法、隐瞒OOS、擅自复测、制作双重记录以及管理层知情不报等问题。一篇刊载于日本经营伦理学会志的研究将这些药品生产质控出现问题的企业存在的问题概括为工厂的黑箱化、经营层的漠视以及权力向特定负责人集中。

笠野兴产尤其值得关注的一点在于，这不是一家只生产自有产品的企业，更是一家承接药品生产、检验、包装、储存和出货业务的受托生产企业。其制造管理者所掩盖的数据，很可能正是委托方判断产品质量、持续稳定性和市场风险的重要依据。

当质量的漏洞出现在受托生产端，风险就会传导至药品上市许可持有人。

受托工厂黑洞，持有人怎么办？

笠野兴产的历史可以追溯到1933年，成立已有90多年的历史，业务涉及化学品、医药品和食品等领域。其官网显示，公司可以承接医药品、仿制药和医药部外品的生产，并提供包装、检验、储存和出货等服务。

具有讽刺意味的是，就在此次检查前后，笠野兴产仍处于医药业务扩张过程中。和歌山市2024年公布的企业扩建信息显示，公司计划新建医药品试验设施，集中质量控制功能，提高检验效率和稳定供应能力；2025年，又有“质量管理栋”建设计划对外披露。

新实验室、更多仪器和更集中的质量管理设施，当然可以提高检验能力。但事实上笠野兴产的质量管理却形同虚设，硬件能解决有没有能力做检验的问题，却不能解决企业是否愿意做这个检验。

这也是委托生产模式中最容易被忽略的风险。

对上市许可持有人而言，受托企业提供的批检验报告、稳定性数据、偏差调查和年度质量回顾，是判断产品能否持续生产和上市的重要基础。但如果受托方不报告OOS，持有人在文件层面看到的就可能始终是一串合格结果；如果受托方将参考品复测结果包装成原始检验结果，持有人也很难仅凭最终报告识别异常；如果稳定性监测数据是编造的，风险甚至可能在产品上市数年后才显现。

笠野兴产的GMP爆雷也警醒着国内的MAH与受托生产企业。

中国对委托生产的监管，也经历了从规则制定到逐步完善的过程。

2019年，药品上市许可持有人制度正式写入《药品管理法》，药品上市许可与生产许可由此分离。研发机构和药企即使没有自建工厂，也可以持有药品批文，再委托具备条件的企业生产。

制度释放了产业活力，也带来了新的监管难题。一些持有人将生产、检验、稳定性考察乃至偏差处理全部交给受托企业，自己只负责产品放行和商业销售；还有一些B证持有人缺少与产品相匹配的生产和质量人员，对受托工厂的管理停留在签协议、看报告层面。

由此形成的问题是持有人在法律上对产品质量负总责，实际上掌握的却可能只有受托工厂提供的最终结果。至于生产过程中是否发生偏差、实验室是否出现OOS、初次检验结果为何被作废，持有人未必真正知情。

近几年，药监部门持续细化委托生产管理。

2023年10月，国家药监局发布《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》，要求持有人评估受托企业的质量保证和风险管理能力，推动双方质量体系有效衔接，严格审核受托企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制情况，原则上每季度至少开展一次风险研判，并定期实施现场审核。对于生物制品、中药注射剂、多组分生化药等重点品种，还提出了人员驻厂监督等更严格要求。公告同时明确，持有人不得通过质量协议转移依法应当承担的责任。

这意味着，持有人必须有能力进入生产现场、识别异常，并对受托企业提交的数据作出独立判断。

2025年底，国家药监局又发布《关于加强药品受托生产监督管理工作的公告》，进一步理顺持有人和受托方的双向能力建设，比如受托企业在接单前，需要评估持有人的质量管理能力、产品工艺和技术转移条件。

监管逻辑已经十分清晰：持有人不能把药品交给工厂后便放手不管，受托企业也不能以“按照客户要求生产”为由回避责任。近几年的监管变化，正在把委托生产从一种商业合作关系，变成两个质量体系之间的深度绑定。

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